A fehérjék testhőmérsékletre melegítése új gyógyszercélpontokat tár fel | EatchbQ

A fehérjék testhőmérsékletre melegítése új gyógyszercélpontokat tár fel

Ezt a cikket a Science X’s szerint felülvizsgálták szerkesztési folyamat
és irányelveket.
Szerkesztők a következő jellemzőket hangsúlyozta, és egyben biztosította a tartalom hitelességét:

tényekkel ellenőrizve

lektorált kiadvány

megbízható forrás

lektorált


A TRPM4 általános struktúráihideg kötve kb2+ és TRPM4meleg kötve kb2+kb2+ és DVT, vagy kb2+ és ATP. A struktúrák egy alegységes felületábrázolásként jelennek meg rajzfilmben, a membránnal párhuzamosan (felső sor) vagy az intracelluláris oldalról (alsó sor) nézve. Hitel: Természet (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07436-7

× Bezárás


A TRPM4 általános struktúráihideg kötve kb2+ és TRPM4meleg kötve kb2+kb2+ és DVT, vagy kb2+ és ATP. A struktúrák egy alegységes felületábrázolásként jelennek meg rajzfilmben, a membránnal párhuzamosan (felső sor) vagy az intracelluláris oldalról (alsó sor) nézve. Hitel: Természet (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07436-7

Egyes fehérjék megváltoztatják alakjukat, ha különböző hőmérsékleteknek vannak kitéve, és felfedik a gyógyszerek korábban ismeretlen kötőhelyeit – állapította meg egy új kutatás.

a leleteket, közzétett ban ben Természet, forradalmasíthatja a biológia nagy részét azáltal, hogy alapvetően megváltoztatja a fehérjeszerkezet tanulmányozását és gyógyszertervezésben való felhasználását. A tanulmányt a Van Andel Intézet munkatársa, Juan Du, Ph.D. és Wei Lü, Ph.D. vezette.

A fehérjéket általában alacsony hőmérsékleten vizsgálják stabilitásuk biztosítása érdekében. Az új tanulmány azonban azt mutatja, hogy bizonyos fehérjék nagyon érzékenyek a hőmérsékletre, és testhőmérsékleten nézve megváltoztatják alakjukat.

“A fehérjék tanulmányozására használt módszerek hosszú ideig megkövetelik, hogy hidegek vagy fagyasztottak legyenek. A való világban azonban az emberi fehérjék testhőmérsékleten léteznek és működnek” – mondta Du. “Tanulmányunk egy új módszert ír le a fehérjék testhőmérsékleten történő tanulmányozására, és feltárja, hogy egyes fehérjék drasztikusan megváltoztatják szerkezetüket felmelegedéskor, új lehetőségeket nyitva meg a szerkezetre irányított gyógyszerfejlesztés számára.”

A fehérjék a szervezet molekuláris igáslói. Alakjuk szabályozza, hogyan lépnek kölcsönhatásba más molekulákkal munkájuk elvégzése érdekében. A fehérje szerkezetének meghatározásával a tudósok olyan tervrajzokat készíthetnek, amelyek hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztését irányítják, ahogyan a lakatosok kulcsokat terveznek, hogy illeszkedjenek bizonyos zárakhoz.


A fehérjéket általában alacsony hőmérsékleten vizsgálják. Új megállapítások dr. Juan Du és Dr. Wei Lu laboratóriumai a Van Andel Intézetben azonban azt mutatják, hogy bizonyos fehérjék, mint például a TRPM4, nagyon érzékenyek a hőmérsékletre, és testhőmérsékleten nézve megváltoztatják alakjukat. Ez a változás felfedheti a korábban rejtett gyógyszerkötő helyeket. A Du Lab és a Lü Lab, Van Andel Institute jóvoltából. Köszönetnyilvánítás: Du Lab és Lü Lab, Van Andel Institute

Bár köztudott, hogy a hőmérséklet befolyásolja a szervezet molekuláris működését, technológiailag nagy kihívást jelent a fehérjék fiziológiás hőmérsékleten történő tanulmányozása. A Du és Lü laborok tanulmánya leírja, hogyan küzdötték le ezeket a problémákat, és útitervet ad a kutatóknak, hogyan tehetik ezt meg saját kísérleteik során.

A tanulmány a TRPM4 nevű fehérjére összpontosított, amely támogatja a szívműködést és az anyagcserét, beleértve az inzulin felszabadulását is. Mint ilyen, a TRPM4 többek között a stroke-hoz, a szívbetegségekhez és a cukorbetegséghez kapcsolódik.

A TRPM4 testhőmérsékleten való megjelenítéséhez a csapat kihasználta a VAI nagy teljesítményű krioelektronmikroszkóp-készletét (cryo-EM), amely lehetővé teszi a tudósok számára a fehérjék gyorsfagyasztását, és részletes felvételek készítését a szerkezetükről. Ahelyett, hogy alacsony hőmérsékletű mintát használtak volna, Jinhong Hu, Ph.D. posztdoktori kutató és munkatársai a Du és Lü laboratóriumban testhőmérsékletre melegítették a mintát, mielőtt azonnal lefagyasztották volna. Ennek során azt találták, hogy a ligandumok – a fehérjékhez kötődő molekulák – a TRPM4 teljesen más helyeivel lépnek kölcsönhatásba testhőmérsékleten, mint alacsonyabb hőmérsékleten.

A mai tanulmány következményei messzemenőek, és megerősítik a fehérjék testhőmérsékleten történő tanulmányozásának fontosságát, hogy biztosítsák a fiziológiailag releváns gyógyszerkötő helyek azonosítását.

További szerzők: Sung Jin Park, Ph.D., Tyler Walter, Ph.D., Ian J. Orozco, Ph.D., Garrett O’Dea és Xinyu Ye a VAI-tól. A krio-EM adatokat a VAI Cryo-EM Core-jában és a David Van Andel Cryo-Electron Microscopy Suite-ban gyűjtöttük.

Több információ:
Jinhong Hu és munkatársai, A fiziológiás hőmérséklet elősegíti a TRPM4 ligandum felismerését és kapuzását, Természet (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07436-7

A folyóirat információi:
Természet


Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *